Jagged1 functions downstream of Twist1 in the specification of the coronal suture and the formation of a boundary between osteogenic and non-osteogenic cells

La voie Notch est cruciale pour une grande variété de processus développementaux, y compris la formation des frontières tissulaires. Son rôle potentiel dans le développement des sutures du crâne et dans la physiopathologie de la craniosynostose a été suggéré par la démonstration que la perte de fonction hétérozygote de JAGGED1 chez l’humain peut causer le syndrome d’Alagille, qui comprend la craniosynostose comme caractéristique. Nous avons utilisé le ciblage génétique conditionnel pour examiner le rôle de Jagged1 dans le développement de la voûte crânienne. Nous démontrons que Jagged1 est exprimé dans une couche de cellules suturales dérivées du mésoderme situées le long de la frontière ostéogénique-non-ostéogénique. Nous montrons que l’inactivation de Jagged1 dans le compartiment mésodermique de la suture coronale, mais pas dans le compartiment de la crête neurale, entraîne une craniosynostose. L’inactivation mésodermique de Jagged1 entraîne également des changements dans l’identité des cellules suturales avant la différenciation ostéogénique manifeste, ainsi que des défauts à la frontière entre les compartiments ostéogénique et non-ostéogénique à la suture coronale. Ces changements sont, de manière surprenante, associés à une augmentation de l’expression de Notch2 et de l’effecteur Notch, Hes1, dans le mésenchyme sutural. Ils sont également associés à une augmentation de la β-caténine nucléaire. Chez les mutants Twist1, l’expression de Jagged1 dans la suture est considérablement réduite, suggérant une relation épistatique entre Twist1 et Jagged1. En cohérence avec une telle relation, les hétérozygotes doubles Twist1-Jagged1 montrent une augmentation substantielle de la sévérité de la craniosynostose par rapport aux hétérozygotes individuels. Nos résultats suggèrent donc que Jagged1 est un effecteur de Twist1 dans le développement de la suture coronale.