L’AMFE suit de près les avancées scientifiques sur les maladies hépatiques à début pédiatrique qu’elle représente. Aujourd’hui, nous vous proposons une présentation de recherches récentes menées par une équipe texane du Baylor College of Medicine (Houston, États-Unis), en collaboration avec leurs partenaires.
Ces travaux ouvrent des perspectives de recherche dans le traitement du syndrome d’Alagille, une maladie génétique rare affectant notamment le foie. Dans cette maladie, les voies biliaires situées dans le foie (voies biliaires intra-hépatiques) sont mal développées, empêchant l’écoulement de la bile et retentissant sur la fonction du foie. Ces deux études, encore à un stade expérimental, ont été réalisées chez des souris atteintes d’un syndrome d’Alagille et reposent sur des approches de modulation génique ciblée visant à améliorer la formation des voies biliaires et la fonction hépatique.
Thérapie génique ciblant le gène Sox4 (mai 2025)
🔬 Publication : Gastroenterology, mai 2025
🔗 https://www.bcm.edu/news/a-new-treatment-for-patients-with-alagille-syndrome
Dans cette étude, les chercheurs ont exploré le rôle du gène Sox4, jouant le rôle d’un interrupteur moléculaire qui détermine le devenir des cellules du foie pendant le développement : cellule du foie (hépatocyte) versus cellules des voies biliaires (cholangiocyte). Sox 4 est surexprimé dans le foie de souris et des enfants avec un syndrome d’Alagille, ce qui pourrait participer à la réduction des voies biliaires observée dans cette maladie. Les chercheurs ont constaté qu’en diminuant l’expression de Sox4 dans les cellules hépatiques en injectant à la naissance un vecteur de thérapie génique (vecteur AAV, déjà utilisé en clinique dans certaines maladies génétiques affectant le foie), on pouvait améliorer les symptômes du syndrome d’Alagille chez la souris avec notamment :
- une augmentation du nombre de canaux biliaires,
- une réduction des signes de fibrose et d’inflammation.
- une amélioration de la survie des souris
Ces effets ont été constatés même lorsque le traitement était administré après l’apparition de lésions hépatiques, chez des souris âgées de 15 jours de vie. Ces effets persistent dans le temps et ont été évalués jusqu’à 5 mois après injection (la durée de vie habituelle d’une souris « saine » étant de 18 mois). Aucun effet indésirable n’a été signalé chez les souris témoins non malades.
🧪 Ce que cela montre : ces résultats suggèrent que le ciblage de Sox4 pourrait influencer positivement le développement biliaire et l’état du foie dans un modèle animal du syndrome d’Alagille. Des études complémentaires sont nécessaires pour en évaluer la pertinence chez l’humain.
Approche par oligonucléotides antisens ciblant POGLUT1 (avril 2023)
🔬 Publication : Hepatology, avril 2023
🔗 https://www.bcm.edu/news/novel-approach-prevents-liver-damage-in-animal-models-of-alagille-syndrome
Une autre étude antérieure s’est intéressée au gène POGLUT1, qui réduit l’action de la protéine JAG1, protéine déficitaire chez la quasi-totalité des patients atteints du syndrome d’Alagille (95%). Les chercheurs ont émis l’hypothèse qu’en bloquant POGLUT1, on pourrait augmenter l’efficacité de JAG1 chez les patients et donc réduire les symptômes du syndrome d’Alagille. Pour cela, ils ont injecté à la naissance des oligonucléotides antisens (ASO) capables de réduire l’expression de ce gène dans des souris atteintes du syndrome d’Alagille.
Les résultats observés dans ce modèle expérimental incluent :
- un développement amélioré des voies biliaires,
- une réduction des lésions hépatiques (fibrose notamment),
- une amélioration du retard de croissance chez les souris traitées.
Cette approche est indépendante et donc potentiellement complémentaire de la précédente, ciblant Sox4.
🧪 Ce que cela montre : cette stratégie pourrait influencer la signalisation Jag-Notch et limiter les conséquences hépatiques du syndrome dans un modèle animal. Là encore, des études supplémentaires sont nécessaires.
En résumé
- Ces deux approches sont à un stade préclinique et ont été menées uniquement chez la souris, avec une injection (AAV ou ASO) en période néonatale.
- Elles visent à moduler des cibles génétiques spécifiques (Sox4 et POGLUT1) pour améliorer le développement des voies biliaires
- L’effet d’une injection à un âge plus avancé n’a pas été évalué dans ces études.
- À ce jour, aucune de ces stratégies n’a été testée chez l’humain, et aucune application clinique n’est prévue à court terme.
- Pour les familles, ces travaux illustrent la dynamique de la recherche et l’intérêt porté aux mécanismes du syndrome d’Alagille. Bien qu’il s’agisse encore d’études expérimentales, elles pourraient, à plus long terme, contribuer à l’émergence de nouvelles options thérapeutiques.
✍️ Cette présentation d’articles de recherche a été rédigée par l’AMFE dans un langage accessible aux familles le 31 juillet 2025. Elle a été relue et validée scientifiquement le 7 août 2025 par le Dr Antoine Gardin (CCA-AHU), Service d’Hépato-gastro-entérologie pédiatrique, Hôpital Bicêtre, centre de référence coordonnateur AVB-CG (Filfoie).
L’AMFE remercie Mme Sandra Hautefeuille pour son soutien à la veille scientifique.
🔜 Prochainement, l’AMFE présentera également ses propres projets en soutien à la recherche, pour continuer à accompagner les familles et les équipes médicales.
🤝 Pour accompagner les familles concernées par le syndrome d’Alagille, l’AMFE a mis en place un groupe de soutien dédié. Plus d’informations sur la page : Groupe de soutien – Syndrome d’Alagille