RAB10 Interacts with ABCB4 and Regulates Its Intracellular Traffic

ABCB4 (ATP-binding cassette subfamily B member 4), également appelé MDR3 (MultiDrug Resistance 3), est l’un des principaux transporteurs biliaires. Il est exprimé à la membrane canaliculaire des hépatocytes où il médie la sécrétion de phosphatidylcholine (PC) dans la bile. Des variations dans le gène ABCB4 sont associées à plusieurs maladies cholestatiques rares, notamment la cholestase intra-hépatique familiale progressive de type 3 (PFIC3), le syndrome de cholestase associé à une faible teneur en phospholipides (LPAC) et la cholestase intra-hépatique de la grossesse (ICP). Bien que le traitement par l’acide ursodésoxycholique reste efficace pour la majorité des patients atteints de formes plus légères de maladies liées à ABCB4, ce n’est pas le cas pour les patients atteints de PFIC3, la forme la plus grave de ces maladies, qui nécessitent le plus souvent une transplantation hépatique, soulignant le besoin non satisfait de nouvelles options thérapeutiques. Le développement de nouvelles thérapies nécessite une compréhension approfondie des mécanismes moléculaires régulant l’expression, le trafic intracellulaire et la fonction d’ABCB4. En utilisant une approche d’immunoprécipitation combinée à des analyses de spectrométrie de masse, les chercheurs -auteurs de cet article – ont identifié la petite GTPase RAB10 comme un nouveau partenaire moléculaire d’ABCB4. Leurs résultats indiquent que la surexpression de RAB10 de type sauvage ou de son mutant dominant-actif augmente significativement la quantité d’ABCB4 exprimée à la membrane plasmique ainsi que sa fonction de flip-floppase du phosphatidylcholine. Au contraire, le silence de RAB10 induit la rétention intracellulaire d’ABCB4 et diminue indirectement sa fonction sécrétoire. Dans l’ensemble, leurs découvertes suggèrent que RAB10 régule le ciblage d’ABCB4 à la membrane plasmique et par conséquent sa capacité à médier la sécrétion de phosphatidylcholine.