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Effect of CFTR correctors on the traffic and the function of intracellularly retained ABCB4 variants

PFIC 3

Langue :

Par : Amel Ben Saad, Virginie Vauthier, Ágota Tóth, Angelika Janaszkiewicz, Anne-Marie Durand-Schneider, Alix Bruneau, Jean-Louis Delaunay, Martine Lapalus, Elodie Mareux, Isabelle Garcin, Emmanuel Gonzales, Chantal Housset, Tounsia Aït-Slimane, Emmanuel Jacquemin, Florent Di Meo, Thomas Falguières

Date de publication :

Résumé de l'article :

Cette étude porte sur l’ABCB4, un transporteur ABC présent à la membrane canaliculaire des hépatocytes et responsable de la sécrétion de phosphatidylcholine dans les canalicules biliaires. Des variations génétiques de ABCB4 sont associées à plusieurs maladies rares du foie cholestatiques, la plus grave étant la cholestase intra-hépatique familiale progressive de type 3 (PFIC3). Dans le but de corriger les variants d’ABCB4 retenus à l’intérieur des cellules, les chercheurs ont testé 16 composés précédemment validés en tant que correcteurs du régulateur des conductances transmembranaires de la fibrose kystique (CFTR). Les chercheurs ont analysé la maturation, la localisation intracellulaire et l’activité des variants d’ABCB4 retenus à l’intérieur des cellules après traitement avec les correcteurs de CFTR. Des calculs de docking moléculaire in silico ont également été réalisés pour tester l’interaction potentielle de ces correcteurs de CFTR avec ABCB4. Les résultats suggèrent que ces composés peuvent restaurer la localisation de certains variants défectueux d’ABCB4, mais n’améliorent pas leur activité de sécrétion. De plus, ces composés inhibent également l’activité normale d’ABCB4. Les chercheurs espèrent que ces résultats aideront à développer de nouvelles options thérapeutiques pour les maladies du foie liées à ABCB4. Mots-clés : transporteurs ABC, sécrétion biliaire, modèles cellulaires, maladies hépatiques cholestatiques, docking moléculaire, pharmacothérapie ciblée.

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