Évaluation des médicaments par la HAS
En octobre dernier, l’AMFE a participé aux Universités d’Automne de l’Alliance Maladies Rares (AMR). Plus de 60 associations étaient présentes pour ces deux journées de formations et d’échanges. Deux heures ont été consacrées à une question importante : comment renforcer le rôle des associations dans l’évaluation des médicaments et des dispositifs médicaux ? Cette séance plénière a réuni plusieurs intervenants, parmi lesquels Joelle André-Vert, cheffe du service de l’engagement des usagers à la Haute Autorité de Santé (HAS), Isabelle Huet Salvetat, responsable médicaments au sein de l’AMR, Hélène Berrué Gaillard, fondatrice de l’AMFE et présidente de l’AMR, Laure Dorey, directrice de l’AMFE, Anna Ronayette-Preira, adjointe à la direction du pôle recherche de l’association Vaincre la Mucoviscidose, et Christophe Gerbeau, bénévole pharmacien pour l’AMR. L’objectif de cette conférence plénière était d’expliquer le parcours du médicament, d’encourager les associations de malades à contribuer à l’évaluation des traitements et de donner des informations sur la méthodologie.
Pour aller plus loin sur cette thématique, l’AMFE a réalisé une interview avec Joelle André-Vert et Charlotte Masia, cheffe du service évaluation des médicaments à la HAS, spécifiquement pour ce magazine. Elles ont accepté de partager leur expertise sur le rôle de la Commission de la Transparence et sur l’importance de l’implication des associations de patients dans le processus d’évaluation des médicaments. Cette interview offre un éclairage sur des processus souvent méconnus et permet de mieux comprendre le rôle que les associations peuvent jouer dans ce domaine.
Crédit photo: DR HAS
Mme Joelle André-Vert
Cheffe du service de l’engagement des usagers à la Haute Autorité de Santé (HAS)
Crédit photo: DR HAS
Mme Charlotte Masia
Cheffe du service évaluation des médicaments à la Haute Autorité de Santé (HAS)
Dans cette interview, les abréviations suivantes seront utilisées :
JAV pour désigner Mme Joelle André-Vert
CM pour désigner Mme Charlotte Masia.
Quelles sont les missions de la Haute Autorité de santé (HAS) ?
JAV : La Haute Autorité de santé (HAS) remplit trois grandes missions principales :
- Évaluer les médicaments, les dispositifs médicaux et les actes professionnels en vue de leur remboursement par la solidarité nationale. C’est sur cette mission, qui fait intervenir la Commissions de la Transparence (CT), que nous allons plus particulièrement échanger aujourd’hui
- Recommander les bonnes pratiques professionnelles qui sont destinées aux professionnels de santé et aux usagers concernés, et élaborer des recommandations vaccinales et de santé publique. Dans le second cas les cibles ne sont plus les professionnels de santé directement mais plutôt les pouvoirs publics, puisque c’est le ministère qui décide de la politique vaccinale en France ainsi que des politiques de santé publique, par exemple, le dépistage organisé dans le champ néonatal ou prénatal ou oncologique
- Mesurer et améliorer la qualité dans les établissements de santé, donc les hôpitaux, les cliniques, la médecine de ville, ainsi que les structures sociales et médico-sociales. Cette mission est une nouvelle mission depuis 5 ans à la HAS. La finalité de cette mission est de développer la qualité dans les champs sanitaire, social et médico-social
Dans chacune de ces 3 grandes missions, la HAS fait participer des usagers de santé (patients, proches ou leurs représentants), sous différentes modalités.
Ce qui me semble intéressant de souligner, c’est que la HAS, par le biais de ses missions, a un impact sur de nombreux aspects de la vie quotidienne des personnes qui vivent en France :
- Lorsqu’un patient voit son traitement remboursé par l’assurance maladie, c’est qu’il y a eu une évaluation de ce traitement par la HAS.
- Quand un patient est en impasse thérapeutique et qu’il peut accéder à un médicament très précocement (accès précoce), avant même son autorisation de mise sur le marché (AMM), c’est que la HAS a pu rendre une décision pour établir que ce traitement est présumé innovant et efficace.
- Quand une personne se fait vacciner, c’est selon une stratégie qui a été élaborée par la HAS, et qui est suivie, ou non, par le ministère. Mais en tout cas il y a eu une évaluation de la HAS avant.
- Quand on est soigné dans un établissement ou accueilli dans une maison de retraite ou un EHPAD ou dans un établissement pour personne en situation de handicap, sa qualité, à un moment donné, va être évaluée par la HAS
Quels est le rôle de la Commission de la Transparence (CT) au sein de la HAS?
CM : La Commission de la Transparence (CT) a pour mission principale d’évaluer les médicaments en vue de leur remboursement, cela dans deux cadres différents :
- Le cadre général (procédure de droit commun) :
La CT donne un avis au gouvernement sur l’intérêt de rembourser ou non un médicament. Cet avis repose sur l’évaluation du bénéfice apporté par ce médicament aux patients et s’il existe, de quelle ampleur est-il. La CT donne donc un avis puis les pouvoirs publics qui décident ensuite de suivre ou non cet avis. - Le cadre dérogatoire (procédure d’accès précoce) :
La HAS peut décider de mettre à disposition des patients plus tôt que ce qui est fait dans le cadre général, des médicaments lorsqu’ils sont présumés innovants. Il ne s’agit donc pas d’un avis consultatif, mais bien d’une décision effective.
Pour mener ses missions, la CT s’appuie sur l’expertise de ses 29 membres, incluant des usagers, et sur la base des données disponibles sur le médicament au moment de l’évaluation.
Outre son rôle principal dans la procédure d’accès au marché des médicaments, la CT contribue également à émettre des recommandations sur :
- les conditions concernant la qualification ou les compétences des prescripteurs
- les dispositifs qui pourraient être nécessaires de suivi des patients traités avec le médicament évalué
- le bon usage des médicaments, notamment en rappelant les bonnes pratiques de prescription et d’utilisation.
Elle mène également des réflexions pour améliorer ses méthodes d’évaluation, notamment au regard des standards internationaux, en s’appuyant sur les évolutions des connaissances scientifiques.
Quels sont les processus et les acteurs qui permettent qu’un médicament soit disponible et remboursé pour les patients ?
CM : Je vais rappeler les principales étapes, qui vont au-delà de l’évaluation par la Commission de la Transparence (CT) et qui diffèrent selon qu’il s’agisse du cadre général ou du cadre dérogatoire.
- Cadre général (procédure de droit commun) :
Trois étapes principales sont nécessaires pour qu’un médicament accède au marché :- L’obtention de l’autorisation de mise sur le marché (AMM)Obtenue généralement au niveau européen, elle évalue le rapport bénéfice/risque du médicament. Si ce rapport est favorable, le médicament reçoit l’AMM, ce qui permet sa commercialisation, en Europe, mais sans remboursement. Si le laboratoire souhaite que son médicament soit remboursé, il y a deux étapes supplémentaires que sont:
- L’évaluation par la Commission de la Transparence (CT):
Elle évalue le médicament en vue de déterminer un Service Médical Rendu (SMR) et une Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) pour donner un avis aux pouvoirs publics respectivement sur le niveau de remboursement et le niveau de prix du médicament (par exemple, un médicament avec une ASMR importante pourra justifier d’un prix plus élevé). - La négociation du prix avec le Comité Economique des Produits de Santé (CEPS), qui conduira ensuite les pouvoirs publics à s’inscrire le médicament au remboursement
Le laboratoire propose un prix initial et négocie avec le Comité Économique des Produits de Santé (CEPS), qui fixe le prix final en fonction de l’ASMR, du volume attendu et de l’impact économique
(À noter : Le CEPS, sous tutelle des ministères de la Santé et de l’Économie, est indépendant de la HAS. La HAS évalue, et le CEPS négocie le prix avec les laboratoires.)
- Cadre dérogatoire (procédure d’accès précoce) :
Le processus diffère du cadre général, car l’accès précoce (AP) peut être accordé à un médicament avec ou sans autorisation de mise sur le marché (AMM). On distingue :
- AP pré-AMM : avant l’obtention de l’AMM
- AP post-AMM : après l’obtention de l’AMM
Le choix de demander un AP pré- ou post-AMM revient à l’industriel. - Pour un AP pré-AMM : L’évaluation du médicament est réalisée conjointement par la HAS et l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament).
- Pour un AP post-AMM : Seule la HAS est chargée de l’évaluation et décide de la mise à disposition et prise en charge du médicament, le cas échéant.
AMFE : Quand un médicament a obtenu un AP pré-AMM, est-ce que l’AP post-AMM est une simple formalité?
CM : Ça dépend. Lorsqu’un industriel dépose un dossier d’AP pré-AMM et obtient l’AMM pendant la phase d’AP, la demande d’AP post-AMM devient en effet une formalité administrative, à la condition que l’AMM corresponde exactement à l’indication déjà couverte par l’AP pré-AMM.
Si l’AMM obtenue est plus large que l’indication initialement prévue dans l’AP pré-AMM, le laboratoire doit soumettre une nouvelle demande d’AP (AP post-AMM) pour la partie de l’indication qui n’était pas préalablement couverte par une AP pré-AMM. En effet, la HAS doit également statuer sur l’opportunité de délivrer une autorisation d’accès précoce pour ces patients nouvellement identifiés.
AMFE : Y a-t-il autant de demandes d’AP pré-AMM que de demande d’AP post-AMM?
CM : Non, les dossiers d’AP sont plus nombreux en post-AMM qu’en pré-AMM, alors même que le dispositif avait été conçu pour offrir un accès aux médicaments présumés innovants, le plus tôt possible. La HAS encourage donc vivement les laboratoires à déposer leurs demandes d’AP pré-AMM dès que possible, ce dispositif permettant une prise en charge précoce pouvant aller jusqu’à deux ans avant l’obtention de l’AMM.
JAV : En 2023, la HAS a rendu 123 décisions d’AP, moins de 30 concernaient des médicaments en AP pré-AMM, la grande majorité des décisions intervenaient donc en AP post-AMM.
AMFE : Est-ce que d’autres dispositifs permettent la prise en charge des traitements en post-AMM, distincts de l’Accès Précoce?
CM : Oui, le dispositif « accès direct » est actuellement en cours d’expérimentation. Ce dispositif permet une prise en charge immédiate après l’avis de la Commission de la Transparence (CT) pour les médicaments qui apportent un progrès pour les patients (SMR important et ASMR au moins mineure).
Quels sont plus précisément les critères et les étapes d'évaluation qui déterminent si un médicament peut être remboursé ou mis à disposition des patients ?
L’évaluation d’un médicament se fait en deux temps. Les patients participent à cette évaluation à travers les usagers, membres de la Commission de la Transparence (CT), et via les évaluations transmises par les associations de malades à cette même commission.
- 1ᵉʳ temps : analyse critique des données disponibles
Une analyse critique des données est réalisée afin de déterminer le degré de certitude que la CT peut avoir face aux résultats présentés. La HAS souhaite garantir que les patients aient accès à des médicaments remboursés qui soient les plus efficaces et les plus sûrs possible. Pour cela :- Elle apprécie plusieurs paramètres en matière d’efficacité et/ou de tolérance et s’assure que l’effet observé est bien lié au traitement, par exemple dans le cas d’un antidouleur, la question sera de savoir si la douleur est améliorée d’un point ou de cinq sur l’échelle de la douleur. Le progrès n’est pas le même pour le patient.
- Elle apprécie également la pertinence de l’effet observé : cet effet est-il vraiment pertinent au regard de la pathologie concernée ? Représente-t-il un progrès concret pour le patient?
- 2ᵉ temps : appréciation des différents critères définis par la loi dans les cadres établis
Comme évoqué précédemment, les deux cadres principaux sont pris en compte
> Dans le cadre général (procédure de droit commun) :
La CT évalue principalement deux critères : le SMR (service médical rendu) et l’ASMR (amélioration du service médical rendu).
Le SMR repose sur plusieurs composantes :
- Le caractère curatif, préventif ou symptomatique du médicament.
- La gravité de la pathologie.
- La place dans la stratégie thérapeutique, notamment au regard des autres thérapies disponibles.
- Le besoin médical identifié.
La parole des usagers joue un rôle essentiel dans l’expression des attentes liées notamment au besoin médical pour une pathologie donnée. Le SMR sert d’indicateur pour le remboursement et répond à la question : « Le médicament doit-il être remboursé, et si oui, à quel niveau ? »
L’ASMR a pour vocation d’évaluer le progrès thérapeutique apporté et démontré du médicament par rapport aux alternatives, que ce soit en termes d’efficacité ou de tolérance. Par exemple, si un médicament est aussi efficace que les traitements existants mais présente moins d’effets indésirables, la CT le considère comme une amélioration du service médical rendu. L’ASMR répond à la question : « Si le médicament mérite d’être remboursé, à quel prix doit-il l’être ? »
> Dans la cadre dérogatoire (procédure d’accès précoce) :
La CT examine 4 critères :
- La gravité, la rareté ou le caractère invalidant de la maladie.
- L’existence ou non d’alternatives appropriées pour la pathologie.
- La possibilité ou non de différer le traitement.
- Le critère de présomption d’innovation : les données disponibles permettent-elles de présumer d’une amélioration importante par rapport aux traitements actuels ?
Pourquoi la Commission souhaite-t-elle entendre l’avis des associations de patients lors de ces évaluations ?
JAV : La participation des associations est importante à plusieurs niveaux :
- Faire vivre la démocratie en santé
Faire vivre la démocratie, c’est donner la parole aux personnes impactées par une décision. Elles ont une légitimité à faire valoir leur point de vue sur une décision qui les concerne directement. Cela repose sur une position éthique et démocratique essentielle. - Apporter des savoirs expérientiels
Les patients, grâce à leur expérience avec la maladie et aux échanges avec leurs pairs, construisent une expertise collective. De même, les professionnels acquièrent une expertise par leurs propres échanges. Ces deux types de savoirs, qu’on appelle savoirs expérientiels, diffèrent des savoirs académiques.
Notre objectif est de croiser ces différents savoirs, car ceux acquis par les patients – directement ou en tant que proches – sont précieux. Ils permettent d’illustrer des aspects que nous ne trouvons pas dans la littérature scientifique.
JAV : Nous n’attendons pas des associations qu’elles fassent une analyse critique des études scientifiques par le biais de leur conseil scientifique. Nous attendons plutôt des données très pratiques, comme :
- Quel est le parcours d’un patient avec la maladie ?
- Quels changements concrets un nouveau traitement pourrait-il apporter ?
Par exemple, un traitement permettant une prise à domicile plutôt qu’un déplacement de 150 km pour une perfusion peut radicalement changer la vie des patients. À l’inverse, si un médicament nécessite 48 heures de surveillance avec une présence permanente d’un proche, cela peut être plus simple lorsque le patient est hospitalisé. Pour les proches, cela pourrait représenter des arrêts de travail ou des congés non prévus.
Ces notions de parcours sont donc très importantes, car ces informations ne sont pas disponibles autrement. Même les experts praticiens connaissent ce qui se passe à l’hôpital, mais ignorent souvent ce qu’il se passe après la sortie.
Quand une contribution est envoyée par une association, qui la réceptionne?
JAV : Les contributions des associations sont reçues par le service Engagement des Usagers, qui s’assure de leur conformité. Cela inclut notamment la vérification des liens d’intérêt et la présence éventuelle d’une demande d’audition. Le service Engagement des Usagers ne traite donc pas le fond des contributions. Après ce travail de vérification :
- Si un problème est détecté, le service revient vers l’association pour signaler l’anomalie.
- Si tout est conforme, la contribution est transmise au service Évaluation des Médicaments.
CM : Au niveau du service Évaluation des Médicaments, la contribution devient un élément du dossier d’évaluation. Elle est analysée par le service et intégrée au dossier mis à disposition de tous les membres de la Commission de la Transparence (CT) pour l’instruction.
Lors de la CT, la contribution est soit lue par l’un des usagers experts soit partagée par l’association à l’initiative de la contribution lors d’une audition.
Tous les débats étant sténotypés, il est possible de consulter leur retranscription et les échanges suivant la présentation d’une contribution écrite ou d’une audition y sont consignés.
AMFE : Comment les contributions des associations sont-elles prises en compte ?
JAV : Les membres de la CT discutent collégialement des informations fournies par les associations et votent ensuite individuellement. La CT peut inclure des restrictions ou conditions spécifiques dans ses avis.
AMFE : Y a-t-il des réévaluations possibles en cas de désaccord ?
JAV : La CT peut s’autosaisir pour réévaluer un médicament si des remontées du terrain ou de nouvelles données le justifient. Les associations, à condition qu’elles soient agréées représentant des usagers, peuvent également saisir la HAS pour demander une réévaluation, notamment via le droit d’alerte en cas de situations ayant une incidence importante sur la santé des personnes.
Comment une association peut savoir que sa contribution a eu une incidence ?
JAV : Cette question figure dans la feuille de route « renforcer l’engagement des usagers » de la HAS pour 2021-2024. C’est l’une des dernières actions initiées, mais elle n’est pas encore achevée. L’impact d’une contribution dans l’évaluation d’un produit de santé est une question complexe qui peut être analysée à différents niveaux :
- La contribution a-t-elle modifié la décision prise ?
Dans la pratique, la contribution des associations va généralement dans le sens des données scientifiques. Dans ces cas, la décision reste à peu près la même, avec ou sans contribution. Cependant, il arrive que les associations influencent certaines décisions. Par exemple :- Une contribution peut permettre d’accorder une ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu) légèrement supérieure grâce à des éléments de qualité de vie apportés par une association.
- Des réserves peuvent être formulées par la HAS en raison de risques soulignés par des associations, mais qui n’avaient pas été relevés dans les études cliniques fournies par le laboratoire.
Bien que ce type de situation soit peu fréquent, il reste régulier. Cela dit, démontrer précisément l’impact d’une contribution reste difficile. Les décisions sont collégiales : elles sont présentées à tous les membres de la commission, suivies d’un débat, puis d’un vote individuel (chacun vote en son âme et conscience et exprime sa décision concernant le remboursement et le niveau d’ASMR). Pour voter, chaque membre est appelée nominativement et dans un ordre différent à chaque fois. Ce n’est donc pas un vote secret.
- La contribution a-t-elle été utile ?
- Pour les entretiens qualitatifs : Il faut interroger les différents acteurs qui ont eu accès à ces contributions, notamment les chefs de projet qui instruisent les demandes. Ces entretiens qualitatifs permettent d’ancrer l’évaluation dans la réalité des patients, ce qui influence l’état d’esprit dans lequel les données scientifiques sont analysées. Les chefs de projet apprécient particulièrement cet apport.
- Pour les contributions écrites : l’impact est plus difficile à mesurer, mais elles enrichissent le travail d’évaluation et donnent du sens aux décisions prises.
- Comment la HAS peut-elle faire un retour aux associations ?
Il est essentiel d’évaluer les attentes des associations pour répondre de façon adaptée à leur demande. Un progrès cependant: depuis 2021, elles reçoivent une confirmation que leurs contributions ont été prises en compte, et lorsque l’avis final est publié sur le site de la HAS.
Rappelons par ailleurs ce que nous avons dit précédemment: tous les débats de la CT sont sténotypés, il est possible de consulter leur retranscription sur le site de la HAS. Il est donc possible de savoir ce qui s’est dit après lecture d’une présentation d’une contribution associative ou une audition.
Pourriez-vous donner un exemple concret d’apport des associations ?
CM : J’ai un exemple en tête où, dans le cadre de l’évaluation d’un médicament à prendre par voie orale, l’expérience des usagers et des experts* a joué un rôle important. Pour la pathologie concernée, les traitements oraux disponibles étaient efficaces mais avaient un goût particulièrement désagréable, ce qui compliquait l’observance thérapeutique. Un nouveau médicament a été introduit, offrant une efficacité équivalente mais sans cet inconvénient. La Commission de la Transparence (CT) a reconnu cette nouveauté comme un progrès, estimant que l’amélioration du goût pouvait significativement favoriser l’observance.
AMFE : L’observance avait-elle été mesurée dans les données cliniques ?
CM : Dans ce dossier particulier, non. Il s’agissait des dires d’experts.
AMFE : Que signifie « les dires d’experts » ?
CM : Le terme « dire d’experts » est entendu ici au sens large. Cela inclut :
- Les experts internes membres de la Commission de la Transparence (CT), qu’ils soient professionnels de santé ou usagers membres d’une association.
- Les experts externes sollicités lorsque la CT ne dispose pas de compétences spécifiques dans un domaine clinique précis.
Pourriez-vous donner un exemple concret d’apport des associations ?
CM : J’ai un exemple en tête où, dans le cadre de l’évaluation d’un médicament à prendre par voie orale, l’expérience des usagers et des experts* a joué un rôle important. Pour la pathologie concernée, les traitements oraux disponibles étaient efficaces mais avaient un goût particulièrement désagréable, ce qui compliquait l’observance thérapeutique. Un nouveau médicament a été introduit, offrant une efficacité équivalente mais sans cet inconvénient. La Commission de la Transparence (CT) a reconnu cette innovation comme un progrès, estimant que l’amélioration du goût pouvait significativement favoriser l’observance.
AMFE : L’observance avait-elle été mesurée dans les données cliniques ?
CM : Dans ce dossier particulier, non. Il s’agissait des dires d’experts.
AMFE : Que signifie « les dires d’experts » ?
CM : Ce sont les médecins experts de la pathologie qui sont interviewés lors d’une audition, au même titre qu’une association peut également être auditionnée si elle le demande. Le terme « dire d’experts » est entendu ici au sens large. Cela inclut :
- Les experts internes membres de la Commission de la Transparence (CT), qu’ils soient professionnels de santé représentant leur spécialité clinique ou usagers membres d’une association.
- Les experts externes sollicités lorsque la CT ne dispose pas de compétences spécifiques dans un domaine clinique précis.
Les usagers ou associations de malades peuvent-ils/elles intervenir avant la période d’évaluation d’un médicament, lors de la phase de recherche ?
JAV : Le parcours d’évaluation d’un médicament débute lorsqu’il est examiné en vue de son remboursement ou de son autorisation de mise sur le marché (AMM). Cependant, en effet, la participation des usagers peut commencer lors d’un phase préalable qui est la phase de recherche clinique, notamment, dans le cadre des « rencontres précoces » entre l’industriel et la HAS (cela va exister également au niveau européen). Depuis 2021, ces rencontres incluent une consultation de patients, le plus souvent membre d’une association concernée, sous forme d’entretien qualitatif individuel ou de focus groupe (lorsqu’il y a plusieurs associations ou participants concernés: 3 à 4 patients peuvent alors être interviewés simultanément). L’objectif est de recueillir les avis des patients ou de leurs aidants sur l’expérience de vie avec la maladie et recueillir leurs attentes vis à vis d’un développement de projet de recherche (quels sont notamment les critères de jugement sur lesquels ils attendent un effet du futur médicament).
Ces échanges, en amont de la phase d’évaluation classique, permettent donc à la HAS d’intégrer les attentes spécifiques de la population concernée dans le cadre du développement des traitements futurs. Ces rencontres restent peu fréquentes, elles concernent environ 5 traitements par an.
Interview au format PDF