In vitro functional rescue by ivacaftor of an ABCB11 variant involved in PFIC2 and intrahepatic cholestasis of pregnancy

Contexte: Les variations du gène ABCB11 sont responsables d’un spectre de maladies hépatiques rares, notamment de la cholestase intra-hépatique familiale progressive de type 2 (PFIC2) et de la cholestase intra-hépatique de la grossesse (ICP). Le traitement médical actuel de ces affections repose principalement sur l’acide ursodésoxycholique, avec une efficacité limitée. Les auteurs rapportent une étude in vitro de la variante p.A257V d’ABCB11 identifiée chez une patiente atteinte de PFIC2 et chez sa mère présentant une ICP. Résultats: La résidu Ala257 se trouve en dehors du site de liaison à l’ATP d’ABCB11. Les auteurs démontrent que la variante p.A257V d’ABCB11 est correctement exprimée à la membrane canaliculaire des cellules HepG2, mais que sa fonction diminue significativement lorsqu’elle est étudiée dans les cellules MDCK. Ce défaut fonctionnel peut être entièrement rétabli par l’Ivacaftor. Conclusion: L’Ivacaftor pourrait être considéré comme un nouvel outil pharmacologique capable de répondre à un besoin médical non satisfait chez les patients atteints d’ICP et de PFIC2 causées par des variations d’ABCB11 affectant sa fonction, même lorsque le résidu impliqué ne se situe pas dans un site de liaison à l’ATP d’ABCB11.